Un equipo internacional presenta en Cell el mapa diploide más completo y preciso construido hasta ahora a partir de un individuo. El nuevo genoma de referencia cubre el 99,4% con una precisión prácticamente perfecta y permite estudiar regiones del ADN que hasta ahora quedaban fuera de los análisis convencionales

La secuenciación del genoma humano acaba de dar un nuevo salto. Un amplio equipo internacional de investigadores ha conseguido reconstruir prácticamente de extremo a extremo los 46 cromosomas de un genoma humano diploide, diferenciando además las dos copias que cada individuo hereda de su madre y de su padre. El trabajo, publicado el pasado 6 de agosto en la revista Cell, presenta lo que sus autores consideran el benchmark genómico más completo construido hasta ahora, una referencia destinada a medir la precisión de las nuevas tecnologías de secuenciación y, sobre todo, a preparar el camino hacia una medicina basada en el genoma completo y particular de cada persona.

El avance es importante porque, pese a que suele hablarse desde hace años del «genoma humano completo», la realidad técnica es bastante más complicada. Habitualmente, el ADN de una persona se analiza tomando millones de pequeños fragmentos y comparándolos con un genoma humano de referencia. Este procedimiento funciona extraordinariamente bien en buena parte del ADN, pero encuentra problemas en regiones muy repetitivas, duplicadas o estructuralmente variables. Algunas son especialmente relevantes desde el punto de vista médico. Los anteriores sistemas de referencia utilizados para HG002 dejaban fuera numerosos genes del complejo mayor de histocompatibilidad y 122 genes de interés médico particularmente difíciles de analizar.

La investigación, encabezada por Nancy F. Hansen y en la que participan científicos de instituciones como los National Institutes of Health, el National Institute of Standards and Technology (NIST), Johns Hopkins University, la Universidad de California o la Universidad de Washington, intenta superar ese problema cambiando incluso la filosofía con la que se estudia el ADN. En lugar de limitarse a localizar las diferencias de una persona respecto de un genoma de referencia, propone reconstruir directamente su propio genoma, distinguiendo los dos grandes conjuntos de cromosomas —los haplotipos materno y paterno— que constituyen nuestra dotación genética.

El sujeto utilizado no es un individuo elegido al azar. Se trata de HG002, perteneciente a un trío familiar de ascendencia judía asquenazí incluido originalmente en el Personal Genome Project y convertido desde hace años en uno de los patrones internacionales para evaluar tecnologías de secuenciación. El material biológico está disponible como referencia oficial del NIST, lo que permite que diferentes laboratorios comparen sus resultados utilizando esencialmente el mismo genoma.

El resultado es una reconstrucción de unos 6.000 millones de pares de bases, correspondiente a las dos copias del genoma. La versión T2T-HG002v1.1 alcanza continuidad telómero a telómero en los 46 cromosomas, aunque permanecen sin resolver completamente las partes interiores de algunos conjuntos de ADN ribosómico. Los investigadores aseguran no detectar errores en aproximadamente el 99,35% del genoma diploide. Tras sucesivas correcciones, la tasa estimada de error se redujo hasta aproximadamente un error por cada ocho millones de bases.

La diferencia respecto a las referencias anteriores no es pequeña. El nuevo benchmark incorpora 701,4 millones de bases autosómicas que no estaban incluidas en los anteriores sistemas de comparación, además de los cromosomas sexuales, que representan otros 216,8 millones. Los investigadores anotaron 19.956 genes codificantes de proteínas en el haplotipo materno y 19.190 en el paterno. El análisis demuestra además que el ensamblaje de novo —reconstruir directamente el genoma del individuo— permite resolver entre un 2% y un 7% más de secuencia que los procedimientos convencionales y puede superar en aproximadamente un orden de magnitud la precisión obtenida mediante el tradicional sistema de llamada de variantes.

Y ahí aparece una de las consecuencias más interesantes del trabajo: las dos copias de nuestro genoma no son simplemente versiones casi idénticas una de otra. En determinados lugares existen diferencias estructurales considerables. En HG002, por ejemplo, los investigadores encuentran variaciones en el número de copias de genes como DUSP22, CFHR1, CFHR3, GSTT1 y GSTM1. Algunas de estas variaciones se han relacionado en investigaciones anteriores con susceptibilidad o protección frente a determinadas enfermedades. Excluyendo genes completamente ausentes de uno de los haplotipos, el equipo localizó 57 genes con más copias en el genoma materno y 39 con más copias en el paterno.

La consecuencia conceptual es considerable. Hasta ahora, gran parte de la genómica médica consiste en preguntar: «¿En qué se diferencia este paciente del genoma de referencia?». Los autores plantean que en el futuro la pregunta pueda ser otra: «¿Cuál es exactamente el genoma completo de este paciente?». En ese modelo, el genoma diploide personal se convertiría en el marco sobre el que colocar posteriormente mutaciones somáticas, expresión genética, metilación, estructura de la cromatina, elementos reguladores y eventualmente información relacionada con riesgos de enfermedad.

El propio estudio acompaña el nuevo benchmark de una herramienta informática, Genome Quality Checker (GQC), destinada a comparar nuevas secuencias con este patrón diploide y detectar errores de continuidad, precisión o asignación al cromosoma materno o paterno. Al aplicar esta herramienta a distintos ensamblajes realizados durante los últimos cinco años, los investigadores comprobaron la notable mejora experimentada por las tecnologías de secuenciación durante ese corto periodo.

Los autores, sin embargo, advierten contra una interpretación excesiva del resultado. No han construido un genoma absolutamente perfecto. El propio nombre del proyecto, Q100, alude a un objetivo ideal —menos de un error por cada 10.000 millones de bases— que los investigadores reconocen prácticamente imposible de verificar con las tecnologías actuales. Quedan regiones repetitivas particularmente difíciles de comprobar y, además, las células de HG002 utilizadas en diferentes experimentos presentan pequeñas variaciones somáticas acumuladas a lo largo del tiempo.

Lo decisivo, por tanto, no es haber alcanzado una imaginaria secuencia humana perfecta, sino disponer de algo que hasta hace muy poco resultaba extremadamente difícil: un genoma diploide casi entero, separado entre herencia materna y paterna y suficientemente preciso como para convertirse en patrón de medida. La figura principal del trabajo representa precisamente cada pareja cromosómica colocando frente a frente las versiones materna y paterna y permite observar hasta qué punto las antiguas referencias dejaban zonas enteras —centroméricas, repetitivas y sexuales— fuera del territorio genómico evaluable.

La meta final que plantea el estudio es ambiciosa: abandonar progresivamente una genética basada en fragmentos y variantes aisladas y avanzar hacia la interpretación del genoma completo de cada individuo. No significa que esa medicina personalizada vaya a llegar mañana a las consultas, pero sí que acaba de construirse una de las herramientas necesarias para hacerla técnicamente posible.